서울대학교

□ 폐암은 최근 도입된 면역항암요법에도 불구하고 국내 및 전 세계적으로 주요 사망 원인 질환이다. 암의 재발은 암환자의 불량한 예후를 초래하는 주요 원인인데, 항암 치료 후 진단이 불가능한 수준으로 잔존하는 암세포가 수개월~수년간 잠복해 있다가 재발암을 생성하는 것으로 여겨지고 있다. 그러나 항암 치료 후 잔존하는 암세포의 생존 및 재발을 매개하는 기작은 불명확하다.

• ○암세포와 종양미세환경 내 다양한 세포들과의 상호작용이 암 발생 및 악성화 과정에서 가지는 다양한 역할들이 보고되어 왔으나, 잠복기에 있는 잔존암 (residual tumor)과 종양미세환경 (tumor microenvironment)과의 상호작용, 그리고 그로 인한 암재발을 설명할 수 있는 기전에 대해서는 연구가 미흡하다.
• ○잔존 암세포를 사멸시키거나 재발암 생성을 매개하는 종양미세환경을 조절하여 암재발을 차단할 수 있는 치료전략의 개발이 필요한 실정이다.

□ 이에 본 연구진은 폐암 세포주 및 환자 유래 폐암 조직 중 항암제 처리 후에도 생존하는 암세포 아집단을 분리하고 이들 잔존 아집단 내 암세포의 특성 및 생존 기작 나아가 종양미세환경과의 상호작용을 통한 재발암 생성 과정을 규명하여 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시하였다.

• ○먼저, 연구진은 이들 잔존아집단 내 암세포는 종양 내 일반 암세포에 비해 매우 느리게 분열하나 에너지원/산소 결핍과 같은 척박한 환경에서의 생존능력은 극대화되어 있음을 확인하였다.
• ○암세포는 혈관생성이 불충분해 산소나 영양공급이 저하되거나 항암제가 존재하는 척박한 환경 하에서 스트레스를 받게 된다. 이를 극복하기 위해 보통의 세포는 세포 내 소기관인 소포체 (小胞体; endoplasmic reticulum, ER)은 다양한 소포체 반응 (ER response)을 하게 된다. 대표적으로, 일반 단백질의 발현은 억제하고 특이적으로 activating transcription factor 4 (ATF4)의 발현을 유도하게 되며, ATF4는 미성숙한 단백질의 성숙 (maturation)이나 분해를 유도함으로써 소포체 스트레스 (ER stress)를 조절한다. 또한, ATF4는 스트레스 해소 후 단백질 발현을 매개하여 정상적 세포 대사 및 분열을 회복하게 한다. 하지만, ATF4 과발현은 단백질 과합성으로 인한 세포 사멸을 유도하는 것으로도 알려져 있다.
• ○연구진은 저성장 암세포 (slow-cycling cancer cell)이 G 단백질 신호전달 조절자 2 (RGS2)을 과발현을 통해 척박한 종양미세환경에서 생존을 유지한다는 사실을 밝혔다. RGS2가 ATF4 단백질의 분해를 매개, 저성장 암세포 내 단백질 발현정도가 지속적으로 억제되도록 유도하여 저성장 암세포의 낮은 세포 분열 및 극대화된 생존능력을 유지하게 하는 핵심인자임을 규명하였다.
• ○또한, 연구진은 저성장 암세포가 사이토카인(cytokine), 성장 인자 (growth factor), 혈관신생인자 등 다양한 수용성 인자(soluble factor)를 분비해 섬유아세포 (fibroblast), 혈관내피세포(vascular endothelial cells) 등을 종양미세환경으로 유입하며, 섬유아세포는 COX2/prostaglandin E2 (PGE2) 및 type I collagen/Src 등 신호 활성을 통해, 그리고 혈관내피세포는 혈관 신생을 통해 암세포 분열을 위한 성장인자, 산소 및 에너지원을 공급하여, 결과적으로 저성장암세포의 세포 분열을 촉진하고 암 재발/악성화를 유도함을 밝혔다.

□ 이러한 작용기전 연구를 바탕으로 연구진은 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시하였다. 먼저 화학항암제를 RGS2 발현을 소실시키는 짧은 RNA 간섭 [small (or short) interfering RNA, siRNA] 혹은 발기부전 치료제로 단백질합성촉진 효능이 있는 sildenafil (Viagra)과 병용투여하여 저성장암세포의 분열재개 후 세포사를 유도하는 방법을 제시하였다. 두 번째는 종양미세환경에 의한 암 재발을 차단하는 전략으로, 임상적용이 가능한 COX2, Src, EGFR 표적항암제를 이용해 섬유아세포나 혈관내피세포 자극에 의한 저성장암세포의 성장/분열을 차단하는 방안이다.

• ○추후 전임상/임상 연구를 통해 본 연구에서 제안한 치료전략의 유효성이 입증될 경우, 본 연구는 암 재발을 억제함으로서 암환자의 생존율을 높일 수 있는 새로운 치료법으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.