[연구필요성]
- -생체 내 혈중 포도당 (혈당) 항상성을 조절하기 위한 여러 장기 및 기관들 사이의 상호작용에 대해서는 잘 알려지지 않았음.
- -간세포에서 분비되는 소포체(엑소좀, exosome)가 혈액을 타고 어떤 장기 및 기관을 향해 이동하는지, 그리고 대사 과정과 관련해 어떤 역할을 수행하는지 밝혀지지 않았음.
- -간(liver)과 같이 대사적 기능이 활발한 특정적 장기에서 분비하는 소포체의 분리, 특성 및 기능 규명은 이루어진 바 없었음.
- -간상피세포(hepatocyte)에서 발현하는 TM4SF5 막단백질의 발현이 혈당 항상성 조절에 미치는 영향에 대회서는 알려진 바 없었음.
[연구성과/기대효과]
- -혈중 포도당 항상성을 조절하는 새로운 메커니즘을 제시함.
- -특정적으로 실험동물의 간세포/조직에서만 분비되는 TM4SF5-탑재된 엑소좀을 분리하였고, 이들을 추적하여 혈액을 통해 다른 기관, 특히 갈색지방조직(brown adipose tissue, BAT)으로 이동하는 것을 밝힘.
- -소포체를 타고 이동한 TM4SF5에 의해 갈색지방세포에서 혈중 포도당을 흡수를 향상시켜, 갈색지방세포 내에서 포도당을 이용한 에너지대사의 활성화를 유발함으로써, TM4SF5가 결여된 소포체가 이동된 경우보다, 포도당 소모가 커지도록 함을 확인함.
- -당뇨(diabetes) 등 많은 대사성 질환과 관련성이 큰 고혈당(hyperglycemia) 상태를 완화하는 새로운 치료법으로 TM4SF5-기반 엑소좀 엔지니어링 기술을 제시함.
[본문]
□ 간세포/조직 유래 소포체를 분리, 분석함.
- ○본 연구팀은 세포 혹은 생쥐 실험동물 모델에서 간세포 유래 소포체(엑소좀)을 분리, 분석하는 기술을 개발함. 포도당 수준이 다른 환경에서 간세포 유래 소포체를 분리, 분석한 결과 소포체의 크기가 달라짐을 밝힘. TM4SF5 막단백질이 발현하는 간상피세포 혹은 실험동물의 간 조직에서 분리된 소포체가 작아지고, 다른 세포/장기를 표적할 수 있는 단백질들이 추가적으로 탑재될 수 있음을 확인함
- ○또한 간세포 혹은 간 조직으로부터 분리한 TM4SF5-탑재된 소포체에 형광 표지를 한 후 마우스에 주입하여 소포체의 생체 내 장기들로의 이동을 추적함.
- ○이러한 성과는 혈액 내 존재하는 소포체들 가운데 간세포 유래 소포체만을 분리할 수 있게 하였고, 간세포에서 분비되는 소포체를 추적하여 간과 다른 장기/기관 사이의 상호작용을 밝히는 데 이바지함.
□ TM4SF5-탑재 소포체를 통한 간-갈색지방조직 사이의 상호작용이 혈중 포도당 항상성 유지에 기여함을 밝힘.
- ○본 연구팀은 간상피세포 외부의 포도당 농도 향상에 따른 간상피세포로부터 유래된 TM4SF5-탑재 소포체의 분비가 유발됨을 확인함.
- ○혈중 인슐린의 수준과는 별개로, 간상피세포에 발현되는 TM4SF5는 포도당 수송체 type 1(GLUT1)과의 결합을 통해, 간상피세포 내부로의 포도당 흡수를 향상시킴. 한편, 간상피세포에서 유래된 TM4SF5가 탑재된 소포체의 분비가 유발됨.
- ○간상피세포에서 유래된 TM4SF5가 탑재된 소포체는 혈액을 통해 갈색지방조직으로 전달됨을 발견함. 소포체를 통해 갈색지방세포로 전해진 단백질 가운데 TM4SF5가 갈색지방세포의 세포막에 위치하여 포도당 수송체 type 4(GLUT4)와의 결합을 통해 세포 내부로 포도당 유입을 촉진함을 확인함. 이는 인슐린의 작용과는 별도의 현상으로 추정됨.
- ○TM4SF5가 탑재된 소포체의 이동 후, 갈색지방세포에서 열 발생을 통해 포도당을 소모함을 밝힘. 특히 TM4SF5-탑재 소포체의 갈색지방조직으로의 이동에 따른 동물의 체온 조절에 의미가 있음을 확인함.
- ○TM4SF5-탑재 소포체의 이동을 통한 간-갈색지방조직의 상호작용으로 인슐린의 작용과는 별도로 혈중 포도당 농도가 적절히 조절될 수 있음을 확인함
□ TM4SF5-탑재 소포체를 통한 혈중 포도당 항상성 및 건강한 생체 기능 유지와의 상관성을 밝힘.
- ○TM4SF5 유전자 결여 및 과발현 유전자변형동물의 (2년 이상) 장기 사육을 통한 체중 및 생존율의 조사 분석을 수행함.
- ○TM4SF5-탑재 소포체의 이동을 통한 간-갈색지방조직의 상호작용에 따라, 실험동물들의 신진대사, 체중 조절, 및 생존율(수명) 등의 건강이 좋아질 수 있음이 연계 추정됨.
- ○이러한 연구성과는, 인슐린의 작용과는 별도로, TM4SF5-탑재 소포체 기반의 포도당 대사의 항상성을 조절할 수 있는 새로운 기전을 제시하는 것임. 또한, TM4SF5-탑재된 간유래 소포체 엔지니어링을 통해 대사성 질환을 완화하는 예방 및 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대됨.