- NAD+ 대사 의존적인 육종암 특징에 기반한 대사 표적 발굴해내 국내 연구진 새 표적치료 전략 규명 -
[연구필요성]
연골육종은 희귀암으로 여겨지지만, 미국의 경우 1년에 약 15,000명의 환자가 새로 발생하고 있으며, 국내의 경우 1년에 약 140명의 환자가 새로 발생하고 있음과 동시에 5년간 유병자 수가 약 6,000명에 달한다. 연골육종은 항암제나 방사선 치료에 대한 저항성이 있으며, 그로 인해 수술적 제거가 최선의 방법으로 알려져 있다. 연골육종은 다른 암에 비해 소아 청소년기에 많이 발생하는 것으로 알려져 있고, 성장통으로 오인하여 진단과 치료가 늦어지게 되어 사망할 확률이 높다고 밝혀져 있다. 이러한 연골육종의 악성화에 대한 분자생물학적 수준의 연구는 미진한 실정으로, 이는 수십여 년간 지속되어온 연골육종 특이적인 표적 치료법 부족이라는 문제를 빚어왔다. 연골육종 악성화에 대한 분자적 기전의 이해와 이를 기반으로 하는 표적 항암치료 전략의 제시는 환자의 생존율을 개선시킬 수 있는 희망이다.
[연구성과/기대효과]
본 연구는 연골육종 특이적인 표적 항암치료 전략이 부족한 상황에서, SIRT1 저해제를 기반으로 한 연골육종 악성화 억제를 기대할 수 있는 새로운 생물학적 기전을 밝혀냈다. 해당 기전을 통한 치료법 개발은 기존의 항암제에 대한 낮은 반응성을 갖고 있던 연골육종 치료법의 한계를 극복함과 동시에, 외과적 수술을 통한 절제 외에는 큰 기대를 할 수 없었던 연골육종 치료전략에 새로운 패러다임을 제시한다. 특히 지난 30여 년간 그 성장이 미진했던 연골육종 환자 생존율 개선에 큰 이바지를 할 것으로 기대한다.
[본문]
뚜렷한 생존율의 개선 없이 수십 년간 개선이 미진했던 연골육종의 새로운 치료전략에 대한 단초가 마련됐다. 서울대학교 생명과학부 김진홍 교수팀과 이화여자대학교 의과대학 김이준 교수 연구팀, 국립암센터의 강현귀 교수 연구팀은 “Decoupling NAD+ metabolic dependency in chondrosarcoma by targeting the SIRT1–HIF-2α axis” 란 논문을 바탕으로 연골육종의 표적 항암치료 전략에 관한 연구를 발표했다고 전했다.
연골육종은 골격계뿐만 아니라 비 골격계에서 모두 발생할 수 있는 연골조직의 성질을 띠는 희귀난치성 악성 종양으로, 소아 청소년기 및 노년층에서 주로 발생한다. 연골육종은 화학요법과 방사선 항암치료에 대한 효과가 미비하여 외과적 수술을 통한 종양 주변의 광범위 절제술이 최우선적인 치료 방법이다. 또한 절제할 종양의 범위가 불분명할 경우 전이에 대한 위험도를 낮추고자 팔, 다리를 절단하는 예도 잦다. 연골육종은 다른 암종에 비해 그 연구가 활발하지 않아 연골육종 특이적인 표적 치료법이 전혀 없는 실정으로, 30여 년간 환자 생존율의 개선이 이루어지지 않아 왔다. 따라서 연골육종의 치료에 있어서 기존 치료전략의 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료전략을 개발하는 것이 그간 미진해왔던 환자 생존율 개선의 새로운 희망이다. 이러한 연골육종에서 최근 김진홍 교수 연구팀을 필두로 한 국내 공동연구진이 연골육종 진행에 의존적인 대사경로를 찾고, 이 대사경로와 연관된 중요한 핵심인자를 규명하여 연골육종의 표적 항암치료제 개발을 위한 표적 인자를 제시하였다.
김진홍 교수 연구팀은 “SIRT1”이라는 탈아세틸화 효소 단백질이 연골육종의 새로운 표적치료제 개발을 위한 타겟이 될 수 있음을 밝혔다. 본 연구진은 Nicotinamide adenine dinucleotide (이하 NAD) 생합성 대사 작용이 활발한 연골육종 환자의 생존율이 낮음을 밝혔고, 특히 NAD+를 합성하는 데 중추적인 역할을 하는 Nicotinamide phosphoribosyltransferase (이하 NAMPT)와 Nicotinate phosphoribosyltransferase (이하 NAPRT)의 발현이 환자 생존율과 높은 연관성이 있음을 규명하였다. NAMPT와 NAPRT의 발현이 높은 환자는 연골육종 세포 내 NAD+ 합성이 활발하여 SIRT1의 활성화를 유도하고, 이때 SIRT1을 저해하면 연골육종의 사멸을 효과적으로 유도할 수 있음을 보였다. 특히 SIRT1 저해제와 항암제를 함께 투약할 경우 시너지 효과를 일으켜 연골육종의 성장을 억제할 수 있으며, 그간 연골육종 치료 분야의 난제로 꼽혀온 항암제 내성을 극복할 수 있는 치료전략을 제시하였다. 서울대학교 생명과학부 김진홍 교수 연구팀과 이화여자대학교 의과대학 김이준 교수 연구팀, 국립암센터의 강현귀 교수 연구팀과 함께 수행된 이번 연구는 한국연구재단, 한국보건산업진흥원, IBS 기초과학연구원, 과학기술정보통신부, 대한민국 교육부, 국가신약개발재단, 허지영장학재단, 서경배과학재단 등의 지원으로 수행되었으며, 연구 결과는 셀 리포트 메디슨誌에 2024년 1월 17일 자(현지 시각)로 게재되었다. 또한 본 연구의 여정을 담은 이야기가 본誌 1월호에 함께 기고되었다.
[연구결과]
Decoupling NAD+ metabolic dependency in chondrosarcoma by targeting the SIRT1–HIF-2α axis
Jooyeon Suh, Hyeonkyeong Kim, Jiyun Min, Hyun Ju Yeon, Martin Hemberg, Luca Scimeca, Ming-Ru Wu, Hyun Guy Kang, Yi-Jun Kim, and Jin-Hong Kim
(Cell Reports Medicine, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00559-1)
연골육종 환자의 예후를 결정하는 데 있어 NAD+ 생합성 대사 경로는 매우 중요한 역할을 하며, 특히 NAMPT와 NAPRT의 발현이 높은 환자일수록 연골육종 환자의 예후가 좋지 않음을 밝혔다. 이를 통해 연골육종은 NAD+ 생합성 증가를 통한 SIRT1의 효소 활성 증가, 이를 기반으로 한 전사인자 HIF-2α의 안정성 및 전사 활성 촉진을 생존전략으로 삼는다는 사실 또한 규명하였다. 이를 기반으로 SIRT1 저해제를 통해 SIRT1-HIF-2α 축을 표적하는 전략은 연골육종의 NAD+ 대사 의존성을 공격함으로써 연골육종 치료에 새로운 전략으로 적용될 수 있다는 가능성을 보였다.
[용어설명]
- -셀 리포트 메디슨誌은 2020년부터 출간된 Cell Press에서 주관하는 저널로 세계적 권위의 학술지인 셀誌의 자연과학 분야의 전문 자매지이다.
- -2022년도 IF는 14.3으로, Medicine, Research & Experimental 분야의 저널 (136개) 중 5 위이다.
- -연골육종은 발병 원인이 알려지지 않은 골육종 중 하나인 희귀암으로, 골육종 중에서는 두 번째로 빈번하게 발생한다. 연골육종의 진행도가 낮은 상태에서는 뚜렷한 증세가 없어 인지하기 어려우나, 암의 중증도가 심해짐에 따라 예후가 빠른 속도로 악화되며, 폐를 포함한 다른 장기로의 전이 빈도 역시 높아진다.
- -연골육종은 항암제나 방사선 치료에 대한 내성을 가지고 있음에도 불구하고 수십 년간 부재해온 기초연구로 인해 연골육종 특이적인 항암제가 없는 실정이다. 따라서 연골육종은 광범위한 수술적 절제와 항암제 투여를 통한 치료가 이루어지는데, 이는 큰 기대를 하기 어려운 상황이다.
- -SIRT1은 세포 내에 존재하는 NAD+ 의존적인 탈아세틸화 효소 단백질로, 세포 내 스트레스 반응과 에너지 대사 작용을 조절하는 기능이 주로 알려져 있다. SIRT1은 암 종류에 따라 암억제유전자(Tumor suppressor gene) 또는 암유발유전자(Oncogene)로 작용할 수 있음이 알려져 있으나, 최근 예후가 나쁜 연골육종 환자에서의 SIRT1 발현이 높다는 사실이 보고되었다.
[그림설명]
연골육종은 영양분과 산소의 공급이 어려운 미세환경을 극복하고자 세포 내 NAD+ 합성 대사를 활성화시킨다. 이를 통해 SIRT1의 효소 활성을 높임으로써, 연골육종 악성도를 조절하는 핵심인자로 알려진 HIF-2α의 안정성과 전사 활성을 높이는 역할을 한다. 예후가 나쁜 연골육종 환자일수록 이러한 NAD+ 합성 대사가 활발하며, SIRT1의 발현 역시 높다. 김진홍 교수 연구팀은 해당 기전을 규명하고 이를 표적으로 하는 새로운 표적 항암치료 전략을 제시하였다.