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연구성과

  • 2018-10-10
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□ 내용 1
  • 서울대학교 약학대학 이정원 교수 연구팀(세포기능제어연구실)은 과학기술정보통신부 한국연구재단을 통한 의약바이오컨버젼스연구단 (Biocon 사업단장, 김성훈 교수), 종양미세환경글로벌핵심연구센터 (센터장, 서영준 교수) 및 중견연구자지원사업-도약연구 [책임연구자, 이정원 교수 (그림 1)] 지원을 통하여, 대장암세포에서 발현이 높은 lysyl-tRNA synthetase (라이실-tRNA 합성효소, KRS)가 단백질합성을 위한 전형적인 기능과는 별개로, 암세포 주변 환경을 적극적으로 활용하는 기전을 통하여 암전이를 일으킨다는 현상을 규명하였다. 이러한 연구결과는 2018년 10월 8일(월, 미국시간) Journal of Clinical Investigation (2017년 impactor factor; 13.251)의 온라인판에 게재(제1저자: 남서희 박사, 교신저자: 이정원 교수)되었다.
  • 대장암세포는 전이가 잘되는 것으로 알려져 있고, 특히 라이실-tRNA 합성효소가 많이 발현하는 대장암세포는 전이 기능이 월등히 높아지는 것이 본 연구팀의 기존 연구에 의해 확인된 바 있다. 하지만, 이제껏, 암세포주변의 미세환경에 존재하는 다양한 세포나 사이토카인, 케모카인, 성장인자, 및 세포외기질 등의 여러 인자들이 대장암세포의 전이 기능에 어떠한 영향을 미치는 지, 그리고 그러한 기능의 조절에 있어 라이실-tRNA 합성효소의 역할은 어떤 것인지에 대해 연구된 바가 없었다. 특히 3차원적 배양환경에서의 연구는 수행되지 않아왔다.
  • 본 연구팀은 우선, 대장암세포에 발현되는 라이실-tRNA 합성효소 (KRS) 단백질은 세포질에서 인산화된 후, 핵이나 세포막으로 이동하게 되며, 핵 안으로 이동한 KRS는 Gas6(Growth Arrest Specific 6) 단백질이 만들어지고 세포 외부로 분비되도록 하고, Gas6는 다시 암세포 주변의 면역관련 대식세포 (Cancer-associated macrophage)에게 M2 형태로 바뀌도록 영향을 미친다는 것을, 세포외기질로 둘러싸인 3차원적 환경에서 암세포와 면역세포를 공동배양하는 실험기법을 적용하여 확인하였다.
  • 활성화된 M2 형태의 대식세포는 이웃에 존재하는 암세포-관련 섬유아세포(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)를 활성화시켜 라미닌(laminin)과 같은 세포외기질(extracellular martix)을 생합성되어 암세포 주변에 많이 축적되도록 하고, FGF2 및 GROα와 같은 인자들을 합성·분비되도록 하여‘암세포주변의 조직재구성(tumor-associated tissue remodeling)’이 가능해지도록 하고 암세포에게도 직접적으로 영향을 미친다는 것을 3차원적 세포배양기법을 통해 확인하였다.
  • 본 연구팀은 추가적으로, 암세포 주변에 많이 축적된 라미닌이 대장암세포의 세포막에 존재하는 KRS와 라미닌결합단백질(p67LR)과의 결합을 유발하고, FGF2 및 GROα와 같은 인자들은 세포 내부의 이동성 및 침윤성을 높이는 STAT3등의 신호전달경로의 활성화를 유발한다는 것을 3차원적 세포공동배양 기법뿐만 아니라, 유전자변현동물모델 및 임상 대장암환자조직을 분석함으로써 밝혔다. 결국, 대장암세포, 암-관련 대식세포, 및 섬유아세포를 포함하는 3자간의 상호작용에 따른 KRS-의존적인 암전이의 기전을 확인하였다 (그림).
□ 내용 2
  • 뿐만 아니라, 본 연구팀은 의약바이오컨버젼스연구단이 항섬유화 및 항암전이 억제제 개발의 목적을 위해 열정을 기울이고 있는 KRS의 기능을 억제하는 후보약물을 처리하였을 경우, KRS를 발현하는 대장암세포와 주변 미세환경 내에 존재하는 면역/섬유아세포와의 상호작용을 억제할 수 있게 되어, 궁극적으로 대장동소이식(orthotopic colon transplantation) 동물모델에서 KRS에 의존적인 대장암전이를 억제할 수 있음을 확인함으로써, 대장암전이 억제제 개발의 의미를 한층 높였다.
  • 본 연구는 제1저자인 남서희 박사의 약 3-4년에 걸친 집요한 노력의 결과이었다. 특히, 본인이 박사학위를 수여받은 후, 남편이 학업을 위해 미국으로 유학갈 경우에도 같이 도미하지 않고, 홀로 본 연구실에 1년 동안 남아 논문 투고 및 게재승인을 받으려고 추가실험(revision)을 꿋꿋하게 수행하여, 결국 우수한 논문 게재의 결과를 얻을 수 있었다.
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